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4 de junio de 2020

Por qué el coronavirus golpea más fuerte a los hombres: las hormonas sexuales ofrecen pistas

Los hombres, como este llevado a un centro médico para pacientes con COVID-19 en Moscú, tienden a enfermarse más por el coronavirus que las mujeres.

Los hombres, los vulnerables de la poandemia de coronavirus.

En enero, una de las primeras publicaciones sobre las personas enfermas por el nuevo coronavirus en Wuhan, China, informó que tres de cada cuatro pacientes hospitalizados eran hombres. Desde entonces, los datos de todo el mundo han confirmado que los hombres enfrentan un mayor riesgo de enfermedad grave y muerte por COVID-19 que las mujeres y que los niños se salvan en gran medida. Ahora, los científicos que investigan cómo el virus hace su trabajo mortal se han centrado en una posible razón: los andrógenos, las hormonas masculinas como la testosterona, parecen aumentar la capacidad del virus para ingresar a las células.

Una constelación de datos emergentes respalda esta idea, incluidos los resultados de COVID-19 en hombres con cáncer de próstata y estudios de laboratorio sobre cómo los andrógenos regulan los genes clave. Y las observaciones preliminares de España sugieren que un número desproporcionado de hombres con calvicie de patrón masculino, que está relacionado con un potente andrógeno, terminan en hospitales con COVID-19. Los investigadores se apresuran a probar medicamentos ya aprobados que bloquean los efectos de los andrógenos, desplegándolos temprano en la infección con la esperanza de frenar el virus y ganar tiempo para que el sistema inmune lo venza.

"Todo el mundo persigue un vínculo entre los andrógenos ... y el resultado de COVID-19", dice Howard Soule, vicepresidente ejecutivo de la Prostate Cancer Foundation, quien el 13 de mayo realizó una llamada de Zoom presentando la investigación más reciente que atrajo a 600 científicos y médicos. Una segunda llamada programada para hoy discutirá ensayos clínicos incipientes.

Los datos epidemiológicos de todo el mundo han confirmado los primeros informes de vulnerabilidad masculina. En Lombardía, en Italia, por ejemplo, los hombres comprendían el 82% de 1591 pacientes ingresados ​​en unidades de cuidados intensivos (UCI) del 20 de febrero al 18 de marzo, según un documento de JAMA . Y la mortalidad masculina excedió la de las mujeres en cada grupo de edad adulta en otro estudio de JAMA de 5700 pacientes de la ciudad de Nueva York hospitalizados con COVID-19.

Ahora, los investigadores están siguiendo el rastro de un mecanismo para este sesgo masculino, un esfuerzo liderado por investigadores del cáncer de próstata, que tienen un profundo conocimiento de los andrógenos.

Christina Jamieson, de la Universidad de California (UC), San Diego, que ha desarrollado organoides para estudiar el cáncer de próstata, recuerda que estaba en una reunión de Zoom para afinar ideas sobre cómo vincular su investigación con COVID-19 cuando su hermana, también UC El científico de San Diego le envió un mensaje de texto de una palabra. Decía: "TMPRSS2".

Era el 16 de abril, y en cuestión de minutos Jamieson había encontrado la publicación que impulsaba el texto: un artículo de Cell de Markus Hoffmann, del Instituto Leibniz para la Investigación de los Primates y sus colegas. El documento envió un rayo a través de la comunidad de investigación de la próstata, porque mostró que la infección con SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, se basa en parte en TMPRSS2, una enzima unida a la membrana. La enzima escinde la proteína “espiga” en la superficie del coronavirus, permitiendo que el virus se fusione con la membrana de la célula huésped y entre dentro de la célula.

Jamieson y otros investigadores del cáncer de próstata estaban familiarizados con la enzima, porque en aproximadamente la mitad de todos los cánceres de próstata, una mutación TMPRSS2 acelera un oncogén que impulsa el crecimiento celular a toda marcha. En la próstata, TMPRSS2 se produce cuando las hormonas masculinas se unen al receptor de andrógenos. "Investigando, es como si estuvieras intentando echar un ancla en el vasto océano de posibilidades", dice Jamieson. El descubrimiento de que TMPRSS2 ayuda al virus a ingresar a las células "se sintió como si el ancla golpeara el suelo".

Los investigadores no han establecido que los andrógenos controlen TMPRSS2 en el pulmón (zona cero para la infección por SARS-CoV-2) como lo hacen en la próstata; Los estudios en tejido pulmonar y células de ratones y humanos llegan a conclusiones contradictorias. Pero después de que se publicó el artículo de Cell , Andrea Alimonti, directora de oncología molecular de la Università della Svizzera italiana, fortaleció el enlace de andrógenos al observar los datos de más de 42,000 hombres con cáncer de próstata en Véneto en Italia. Él y sus colegas encontraron que los pacientes en terapia de privación de andrógenos (ADT), medicamentos que reducen los niveles de testosterona, tenían solo un cuarto de probabilidadpara contraer COVID-19 como hombres con cáncer de próstata que no están en ADT, informaron en Annals of Oncology (ver tabla a continuación). Los hombres con ADT también tenían menos probabilidades de ser hospitalizados y morir, aunque los números eran pequeños.

Otro estudio retrospectivo, aún inédito, controlado por edad y otras afecciones médicas y obtuvo resultados similares: de 58 pacientes con cáncer de próstata que contrajeron el coronavirus, los 22 que tomaron ADT tenían significativamente menos probabilidades de ser hospitalizados y necesitar oxígeno suplementario, dice William Oh , médico-científico del cáncer de próstata en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "Nuestra conclusión respalda la hipótesis de que la señalización de andrógenos podría aumentar el riesgo de resultados graves de COVID-19 y que la privación de andrógenos puede limitar esos resultados graves", dice Oh.

Dos pequeños estudios informaron que los hombres con calvicie de patrón masculino están sobrerrepresentados entre los pacientes hospitalizados con COVID-19. Este tipo de calvicie se asocia con altos niveles de dihidrotestosterona (DHT), un metabolito clave de la testosterona, en el cuero cabelludo. Un estudio realizado en abril con 41 hombres españoles hospitalizados por COVID-19 encontró que el 71% tenía calvicie de patrón masculino; La tasa de antecedentes en hombres blancos se estima en 31% a 53%. Un segundo estudio publicado el mes pasado encontró que el 79% de 122 hombres en tres hospitales de Madrid con COVID-19 tenían calvicie de patrón masculino.

Más evidencia circunstancial proviene del biólogo de células madre Faranak Fattahi, de UC San Francisco. Su equipo encontró un fuerte vínculo entre una medida de andrógenos activos en la sangre y la gravedad de la enfermedad COVID-19 en los datos de varios cientos de pacientes masculinos en el Biobanco del Reino Unido; No encontraron este efecto en las mujeres.

Tal evidencia ya está inspirando posibles terapias. Matthew Rettig, un oncólogo que dirige la investigación del cáncer de próstata en la Universidad de California en Los Ángeles, lidera un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo del fármaco supresor de andrógenos degarelix en 200 veteranos hospitalizados con COVID-19 en Los Ángeles, Seattle, y Nueva York. Los pacientes en el brazo activo recibirán una inyección única que prácticamente reduce los niveles de testosterona en 3 días. Eso reduce la expresión del gen TMPRSS2, al menos en la próstata, a casi cero. Los efectos secundarios incluyen sofocos y crecimiento de los senos y "son equivalentes a la castración quirúrgica", dice Rettig.

Pero mientras que en el cáncer de próstata, las inyecciones se administran mes tras mes, “Este estudio solo involucra una dosis única. Es temporal ”, dice Rettig. Espera saber en 4 a 5 meses si el tratamiento ayuda a mantener a los pacientes fuera de los ventiladores y reduce la mortalidad.

Varios otros ensayos antiandrógenos están a la vista en los Estados Unidos y Europa. La investigadora del cáncer de próstata Catherine Marshall, de la Universidad Johns Hopkins, está preparando una prueba de bicalutamida , un bloqueador de receptores de andrógenos más antiguo y económico, en 20 pacientes hospitalizados dentro de los 3 días posteriores a la prueba de COVID-19. Su grupo comparará los resultados con los pacientes que no reciben el medicamento. "Creemos que si esto funciona, funcionará al disminuir la carga viral en los pacientes", dice Marshall. "Es por eso que lo estamos haciendo antes en el curso de la enfermedad de las personas".

Las mujeres están siendo incluidas en el ensayo, agrega, porque tienen andrógenos, aunque a niveles más bajos que los hombres, y porque se ha demostrado que los estrógenos ayudan a curar la lesión pulmonar aguda. La bicalutamida aumenta los niveles de estrógeno y suprime la actividad de andrógenos. Marshall dice de la ola emergente de ensayos: "Todas estas ideas de ensayos han sido la ciencia del equipo en su mejor momento y probablemente en su mejor momento".

A la promesa de los antiandrógenos se agrega evidencia de laboratorio del estudio de Fattahi. Su equipo examinó los medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) en las células del corazón en el laboratorio para ver cuáles reducían los niveles del receptor esencial de SARS-CoV-2, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Los éxitos clave incluyeron finasterida y dutasterida, medicamentos que bloquean la conversión de testosterona a DHT, según una preimpresión del 15 de mayo. La finasterida está aprobada por la FDA para tratar la calvicie de patrón masculino y la dutasterida para el agrandamiento de la próstata. La dutasterida también redujo los niveles de ACE2 en células alveolares de pulmón humano sanas.

Aunque los investigadores que persiguen el enlace de andrógenos advierten que su hipótesis sigue siendo así hasta que se confirme en estudios clínicos y de laboratorio, son optimistas. "Cuando toda la evidencia apunta a lo mismo es muy satisfactorio", dice Fattahi.

 

 

https://www.sciencemag.org/news/2020/06/why-coronavirus-hits-men-harder-sex-hormones-offer-clues

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